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中國研究發現慢性壓力促進癌癥發展新機制

文章來源:新華網發布日期:2019-03-30瀏覽次數:9

新華網北京329日電(王坤朔)近日,一項關于慢性壓力與癌癥發生發展之間關系的研究刊登于國際自然科學領域權威雜志《臨床調查》(the Journal of Clinical Investigation)。該項研究發現,慢性壓力能夠促進腎上腺素水平異常升高,通過改變乳腺癌的糖酵解水平引起腫瘤微環境的酸性增強從而促進乳腺癌腫瘤干細胞的干性特征,揭示乳腺癌發生發展的新機制。

 

圖片來源:JCI

 

這項成果由大連醫科大學教育部“創新團隊”帶頭人、國家中青年科技創新領軍人才、教育部“長江學者”劉強教授與其研究團隊領銜研究發現。

 

劉強介紹說,癌癥現已成為嚴重威脅人類生命健康的疾病之一,而癌癥患者通常伴有焦慮、絕望、恐懼等不良情緒,這往往加速病人病程的進展,影響患者的預后。但是,由不良情緒導致的慢性精神壓力的致癌作用和具體機制尚不清楚。

 

劉強帶領的研究團隊利用慢性壓力小鼠模型,發現慢性壓力將導致小鼠體內激素水平異常,尤其是腎上腺素水平升高,而異常升高的腎上腺素可以顯著增強乳腺癌的干性特征,同時還能夠促進腫瘤細胞中特異性效應“瓦爾堡效應”(Warburg effect)中關鍵因子乳酸脫氫酶(LDHA)的表達來加速乳腺癌細胞的糖代謝過程,為乳腺癌細胞提供生長、增殖所必需的能源。

 

乳酸脫氫酶是糖酵解過程中最后一步限速酶,可將丙酮酸轉化為乳酸,其異常高表達引起催化產物(乳酸)的堆積,使得細胞局部pH值降低。通過體外模擬細胞酸性環境,研究者發現,LDHA升高制造的酸性環境能夠促進去泛素化酶USP28與癌基因MYC的直接結合,并降低MYC的泛素化水平進而穩定其蛋白表達。

 

進一步研究發現,MYC能夠在mRNA水平上提高SLUG的表達。利用雙熒光報告系統,研究者證實MYC能夠與SLUG的啟動子結合,通過促進其轉錄的方式增加SLUG的表達水平,進而增強乳腺癌的干性特征。該調節通路揭示了慢性壓力影響乳腺癌發生發展的潛在機制,并在乳腺癌血液樣本和臨床腫瘤樣本中,驗證了腎上腺素水平與LDHA/USP28/MYC/SLUG表達的相關性,同時預示不良預后。

 

劉強介紹說,乳腺癌、卵巢癌和胃癌等癌癥患者常伴隨有不良情緒,進而加速自身腫瘤的發生發展。那么,在日常生活中,除了自身感受外,有哪些客觀的方式判斷不良情緒呢?劉強表示,可以通過傳統的心理測評量表結合臨床血液指標檢查(如腎上腺素水平)綜合評估患者的不良情緒和壓力狀態。

 

另外,為了進一步找到有效的治療藥物,劉強團隊利用美國FDA批準藥物的篩選系統,篩選出靶向LDHA的潛在治療藥物維生素CVitamin C)。通過一系列實驗發現,Vitamin C能夠顯著逆轉腎上腺素對乳腺癌的致癌作用。

 

這一研究聚焦慢性壓力影響腫瘤發生發展這一重大疾病的熱點問題,闡明了慢性壓力誘導乳腺癌患者腎上腺素水平上調對腫瘤糖代謝通路進行重構,進而促進乳腺癌腫瘤干細胞的干性特征;進一步篩選出有效的治療藥物Vitamin C顯著逆轉慢性壓力造成的腫瘤進展,為今后腫瘤患者的臨床治療提供了嶄新的思路,為乳腺癌患者帶來福音。

 

該研究由國家自然科學重點基金、廣州市科技規劃項目和大連高層次人才創新計劃等項目共同資助。

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